Destiny-Gastric – Terapia anti-HER-2 para câncer gástrico e de junção avançados após falha na primeira linha.

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O Câncer Gástrico e de junção esofagogástrica é a terceira causa de morte por Câncer no mundo. Aproximadamente 15-20% dos casos apresentam hiperexpressão/amplificação da proteína do HER-2.

Baseados no estudo de fase 3 – ToGA trial, quimioterapia associada a terapia anti-her-2 é o padrão de tratamento em primeira linha nesse subtipo de câncer, com sobrevida global estimada em 13,8 meses. No momento da progressão após primeira linha, os estudos subsequentes não mostraram benefício da manutenção do bloqueio anti-HER-2 com trastuzumabe ou outras medicações como pertuzumabe ou TDM-1.

Diante da ausência de estratégias dirigidas nesse subtipo de câncer gástrico, novas pesquisas continuam acontecendo e esse ano, tivemos uma novidade importante com a publicação dos resultados com uma nova classe de drogas anti-HER-2 – trastuzumabe-deruxtecam.

Essa medicação foi inicialmente testada e já aprovada para Câncer de Mama HER-2 metastático politratado com excelentes resultados. Trata-se de anticorpo monoclonal humano anti-HER-2 conjugado a uma droga citotóxica inibidora de topoisomerase I. A clivagem do anticorpo com o inibidor ocorre apenas dentro da célula cancerígena, após internacionalização do anticorpo. No estudo de fase 01, a medicação mostrou taxa de resposta de 41,3%.

Neste trabalho de fase II, os pacientes elegíveis ao estudo eram aqueles que progrediam a duas linhas de quimioterapia com fluoropirimidina, platina e trastuzumabe. Níveis de HER-2 eram divididos em ALTO– HER-2 3+ ou 2+ por imuno-histoquímica (IHQ) com FISH positivo ou BAIXO – HER-2 2+ por IHQ mas com FISH negativo ou HER-2 1+. A coorte 1 – publicada neste estudo- englobou apenas os pacientes com alta expressão de HER-2. Pacientes com pneumopatias intersticiais prévias ou pneumonite foram excluídos do estudo. De 2017 a 2019, 188 pacientes foram randomizados 2:1, dos quais 125 receberam a droga estudada e 62 quimioterapia a escolha do investigador com taxano (7 pacientes) – paclitaxel 80mg/m² D1,D8,D15 a cada 28 ou irinotecano 150mg/m² a cada 2 semanas (55 pacientes). O objetivo primário do estudo era taxa de resposta e objetivos secundários incluíram sobrevida global, duração resposta, sobrevida livre de progressão.

Tratamento com trastuzumabe-deruxtecam resultou em taxa de resposta objetiva de 51% x 14% dos pacientes que receberam quimioterapia. A resposta foi confirmada (04 semanas depois) em 43% dos pacientes versus 12% dos pacientes em quimioterapia. Dez pacientes apresentaram resposta completa, enquanto nenhum paciente em quimioterapia atingiu resposta completa. A média de duração de resposta foi de 11,6 meses versus 3,9 meses, com média de tempo de resposta 1,5 meses em ambos os grupos. Em relação a sobrevida global, trastuzumabe-deruxtecam atingiu mediana de 12,5 meses versus 8,4 meses com HR 0,59. Do total do estudo, 101 pacientes morreram, sendo 50% no grupo do experimental e 63% no grupo da quimioterapia, com estimativa de sobrevida em 6 meses de 80% versus 66% com quimioterapia e aos 12 meses de 52% versus 29%. Em relação a sobrevida livre de progressão foi atingido 5,6 meses versus 3,5 meses – HR 0,47. A resposta foi muito mais consistente nos pacientes com hiperexpressão do HER-2 3+ versus quem apresentou 2+ – 58% versus 29%.
Em relação à segurança, todos os pacientes que receberam trastuzumabe apresentaram algum efeito adverso, o mais comum foi neutropenia – 51%, com 6 pacientes apresentando neutropenia febril, além de anemia, fadiga. Em relação à descontinuidade do tratamento, ocorreu em 15% no grupo do trastuzumabe e 6% no grupo de quimioterapia e ainda 62% x37% interromperam o tratamento em algum momento com 1/3 necessitando redução de dose. Ocorreu 01 morte no grupo de trastuzumabe em decorrência de Pneumonia, sem neutropenia. Em relação à pneumonite, 12 pacientes apresentaram, maioria grau 2 e com resolução. Não houve alterações cardiovasculares.

O estudo, apesar de fase 2 e com poucos pacientes, teve força para mostrar eficácia e foi publicado na Nem England em 06/2020. O trastuzumabe-deruxtecam é a única droga anti-HER-2 eficaz após falha ao trastuzumabe em câncer gástrico e de junção, possivelmente pelo potencial efeito da terapia citotóxica intracelular com inibidor de topoisomerase mais potente que o irinotecano e o TDM-1 e com menos dependência da expressão do HER-2.
Vários estudos estão em andamento mostrando a eficácia dessa droga em outros tumores, como vias biliares, pulmão, cólon e mesmo como terapia agnóstica. Aguardamos esses resultados e manteremos vigilância sobre perfil de toxicidade, que diferente do trastuzumabe, envolve medula e pneumopatias. Aguardamos fase III para incorporação definitiva na prática clínica. Até o momento, continuamos com taxanos, antiangiogênicos, imunoterapia e irinotecano como terapias posteriores.

Referência:

1. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, et al. Trastuzumab deruxtecan inpreviously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419–30.

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Dra Cecília Arraes
Médica Oncologista
 
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