Novidades em câncer de Reto pós ASCO 2020 – RAPIDO trial e PRODIGE-23 trial

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Dois novos estudos foram apresentados como novas possibilidades de tratamento de Câncer de Reto somando mais evidências ao tratamento neoadjuvante total.

Sabemos que nos tumores localmente avançados, a principal causa de recidiva é a sistêmica, com a sobrevida livre de recorrência (DFS) ainda inferior a 75% em decorrência de doença metastática a distância. A falha local é bem menos comum no tratamento multimodal com quimioterapia e radioterapia seguido de cirurgia (menos de 10%). Além disso, o benefício de quimioterapia adjuvante no Câncer de Reto é menos estabelecido, muito provavelmente pela dificuldade de concluir a quimioterapia adjuvante, além de não haver evidências definitivas sobre qual melhor esquema de tratamento.

Os estudos atuais em Reto têm o objetivo de melhorar esses dados de eficácia em controle sistêmico e este ano foram publicados os resultados de 2 trials com essa finalidade: o RAPIDO e o PRODIGE-23.
O RAPIDO – Rectal Cancer And Pre-operative Induction therapy followed by Dedicated Operation – é um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, com objetivo de atingir melhores resultados com menor incidência de metástases a distância, sem aumentar as taxas de recidiva local. O estudo foi desenhado com 2 braços, sendo um com tratamento padrão – 5 semanas de quimioterapia durante a radioterapia seguido de cirurgia na oitava semana e após 6-8 semanas início de CAPOX por 8 ciclos ou FOLFOX por 12 ciclos adjuvantes. O braço experimental consistia em quimioterapia concomitante a radioterapia em 5 dias – Short course – intervalo de 11-18 dias de descanso seguidos de 6 ciclos de CAPOX ou 9 ciclos de FOLFOX. Duas a quatro semanas após fim de tratamento, pacientes seriam submetidos à cirurgia.

Pacientes incluídos no estudo eram portadores de Adenocarcinoma localmente avançados – T4a ou T4b, N2, com invasão venosa extramural, fáscia mesorretal positiva ou linfonodos laterais definitivamente aumentados de tamanho na ressonância pélvica – pelo menos 1 critério de alto risco.

Objetivo primário do estudo foi avaliação de falência do tratamento relacionado a doença que englobou – taxa recidiva sistêmica, local, novo câncer colorretal ou morte. Desfechos secundários incluíram sobrevida global, taxa de resposta patológica, taxa de cirurgia R0 (com margem mesorretal adequada), toxicidade, complicações do tratamento e qualidade de vida. A expectativa era de diminuição de pelo menos 8% na taxa de falência do tratamento.
O estudo incluiu 920 pacientes de 2011 a 2015, dos quais, 912 foram elegíveis para análise, sendo 450 incluídos no tratamento padrão e 462 no braço experimental.

O objetivo primário foi atingido, com o braço experimental tendo apenas 23,7% de falha de tratamento em três anos, enquanto o braço padrão atingiu 30,4% (HR 0,75), principalmente as custas de redução na presença de metástases a distância que foi de apenas 20% no braço experimental versus 26,8% no tratamento padrão (HR 0,69). Em relação a falha local, não houve diferença. Não houve benefício em sobrevida global em relação aos dois braços, assim como não houve diferença em qualidade de vida em 3 anos.

Quanto à segurança, toxicidade grau 3 ou maior, houve diferença em relação a taxa de neuropatia, que foi de 4,3% no grupo experimental e 8,6% no grupo de tratamento padrão, além de desordens vasculares, que atingiu quase 8,5% no grupo experimental versus 4,3% no controle. Diarréia também foi mais importante no grupo experimental, sendo de Grau 3 ou mais em 17,6% dos pacientes no tratamento neoadjuvante total, versus 9,3% durante a quimio e radioterapia e 7,0% durante o tratamento adjuvante no braço de tratamento padrão.

Não houve diferença no tipo de cirurgia, tanto do ponto de vista de técnica, quanto a possibilidade de cirurgia R0, assim como não houve diferença na incidência de complicações, entretanto, a taxa de resposta patológica completa foi maior, sendo de 28,4% no grupo experimental e 14,3% no grupo de tratamento padrão, com p < 0,001.

O RAPIDO trial provou que a realização de radioterapia de curta duração concomitante a quimioterapia seguida de quimioterapia neoadjuvantes e posterior cirurgia reduz a taxa de falência de tratamento em 3 anos (23,9% X 30.9%), principalmente as custas de menor incidência de metástases a distância (20% x 26,8%), sem aumento de toxicidade, sem comprometer o tratamento cirúrgico ou qualidade de vida, mas com sobrevida global semelhante, em torno de 89%. Para os tumores localmente avançados de alto risco, esse tratamento pode ser considerado tratamento padrão.

O segundo estudo em Câncer de Reto é o PRODIGE-23 trial. Esse trabalho é mais um trial de fase III, baseado no mesmo racional de melhorar os resultados de falência terapêutica em Câncer de Reto, sobretudo pela redução de metástases a distância. Nesse estudo, a tentativa foi intensificar a quimioterapia pré-operatória com a incorporação do mFOLFIRINOX no regime de quimioterapia neoadjuvante por 6 ciclos, seguidos de quimio e radioterapia neoadjuvantes e posteriormente cirurgia, e ainda 3 meses de FOLFOX ou CAPECITABINA adjuvantes, em comparação com tratamento padrão de quimiorradioterapia, cirurgia e quimioterapia adjuvantes com CAPOX ou FOLFOX, podendo também ser feito CAPECITABINA.

Os pacientes elegíveis possuíam tumores T3 ou T4 e deveriam ter função cardíaca normal e menos que 75 anos. Foram recrutados 461 pacientes.

O estudo provou que houve aumento de sobrevida livre de progressão em 3 anos no grupo experimental – 75,7% versus 68,5% com HR 0,69. Em relação a sobrevida livre de metástases, também houve benefício, com grupo experimental atingindo 78,8% e o grupo de quimio e radioterapia atingindo 71,7% HR 0,64. Em termos de resposta patológica completa, o braço experimental foi maior, atingindo 28% no grupo mFOLFIRNOX versus 12,1% no grupo padrão. Não houve diferença em recorrência local e qualidade de vida entre os tratamentos.
Quanto a toxicidade, 30% de todos os pacientes não iniciaram tratamento adjuvante e a conclusão de ambos os tratamentos adjuvantes foi semelhante nos dois grupos, assim como foi semelhante a proporção de pacientes que fizeram FOLFOX ou CAPECITABINA adjuvantes em ambos os braços. No braço experimental, quase 8,3% dos pacientes não conseguiram concluir o regime completo de capecitabina concomitante a radioterapia. A mortalidade pós operatória foi maior nos pacientes do grupo padrão 2,8% versus 0 no braço experimental, assim como houve maiores taxas de neutropenia e neuropatia.

Como pontos de análise sobre esse trabalho, podemos pontuar que não houve estratificação dos pacientes do estadio T3 quanto a profundidade de invasão, embora já se saiba que T3a e T3b tem prognóstico melhores, provavelmente semelhantes ao T2. Além disso, não houve um braço comparativo com FOLFOX neoadjuvante, logo a escolha de um regime intenso pode significar excesso de tratamento em determinados subgrupos. Além disso, as taxas de resposta patológicas completas não foram diferentes do que já esperamos para um tratamento neoadjuvante. Entretanto, o estudo foi positivo e baseado no PRODIGE-23, mFOLFIRINOX passa a ser uma opção de tratamento em tumores de Reto T3 ou T4 elegíveis para tratamento neoadjuvante total.
Esses dois estudos mostram a tendência de realização de tratamento neoadjuvante total no cenário de Adenocarcinoma de reto localmente avançado, principalmente pacientes T3c e T3d ou mais avançados, com fatores clínicos de alto risco.

REFERÊNCIAS
1. https://meetinglibrary.asco.org/record/185485/video – acessado em 09/08/2020
2. https://meetinglibrary.asco.org/record/185464/video – acessado em 09/08/2020

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Dra Cecília Arraes
Médica Oncologista
 
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